Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何重击大脑，进而引发阿尔茨海默症的？

高密度脂蛋白E（ApoE）是人脑的一种发送到服务于。它为神经纤维仅限于最主要的营养物质，仅限于多不饱和脂肪酸，而多不饱和脂肪酸是神经纤维周围线粒体线粒体膜的枢纽。此外，某些不饱和脂肪酸被转化成为所谓的诱发效。这些诱发信号水分子调节神经系统的许多功能，如记忆，但也控制免疫加成，从而保护措施脑部免受炎症。

ApoE通过一种比如说sortilin的线粒体膜受体驶离神经纤维。在一个称为内吞发挥作用的全过程中，sortilin与ApoE联结并通过线粒体线粒体膜内陷将其输送到神经纤维内部。ApoE和sortilin的相互发挥作用对我们的脑部健康有重大因素：如果不时会有限多的多不饱和脂肪酸驶离黄褐色线粒体，它们就时会开始耗尽，更为容易引致炎症加成。

但并非所有的ApoE都是一样的。人类有三种基因人体内：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在输送磷脂的功能上不时会什么相异。与sortilin联结的能力在所有人体内中也是相近的。然而，载运E4人体内的人中风老年痴呆症的安全性是E3人体内的人的12倍。大概15%的人载运ApoE4。

多年来一直在赫尔姆霍兹该学时会（MDC）的马克斯·布罗布鲁克水分子该中心数据分析神经退行性哮喘的发展，法兰克福查理特医科私立大学和南安普敦私立大学的教授罗伯特·威尔兹（Thomas Willnow）表示：“为什么ApoE4显着增大阿尔茨海默氏症的安全性是阿尔茨海默氏症数据分析的基本缺陷之一？”

ApoE4阻止了sortilin的循环

威尔兹实验室的一项数据分析为ApoE4对脑部带来如此危险的诱因仅限于了一种也许的表述。这项数据分析已经有发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's Max Dementia）杂志上。数据分析发现，在E3人体内体中，内吞发挥作用平稳：Sortilin与磷脂高密度脂蛋白ApoE3联结。在神经纤维内溶解它的货物后，sortilin返国到线粒体表面与新的ApoE联结。这个全过程每天内重复许多次，从而为神经纤维仅限于有限数量的必需脂肪酸。

然而，当涉及ApoE4时，它就时会暂时中止。如果sortilin与ApoE4联结并将其输送到神经纤维内部，受体就时会在线粒体内聚集地。它无法返国到线粒体表面，内吞发挥作用全过程慢慢暂时中止。最终，被吸收的脂肪酸越来越少，灰质线粒体无法保护措施自己，从而水肿。因此，随着年老全过程的开始，它们很容易受到线粒体死亡的因素，并最终死亡。因此，中风阿尔茨海默氏症的安全性骤然增大。

威尔兹表述说，他们采用了一个定制的老鼠仿真来模拟人类的磷脂代谢，他的团队通过培养能产生人类ApoE变体ApoE3或ApoE4的饲料老鼠来实现这一点。然后，他们采用质谱法定量（一种分析原子和水分子的技术）数据分析了老鼠脑部的磷脂组成。他们发现ApoE3的老鼠脑部中的磷脂成分是健康的，不饱和脂肪酸和诱发效含量有限。

相比之下，E4小鼠的脑线粒体不时会得到有限的磷脂。在显微镜下，数据分析人员看到ApoE4小鼠的线粒体膜绒毛被卡在神经纤维内，这些线粒体膜绒毛通常将sortilin从线粒体内部送回线粒体表面，这表明高密度脂蛋白e4造成受体聚集地。

一种潜在的阿尔茨海默患病化疗系统性

威尔兹表示，这一发现也许为化疗阿尔茨海默氏症的新策略仅限于了基础。罹中风E4人体内的人可以用一种镇静剂来化疗，这种镇静剂可以避免ApoE4造成受体sortilin结块。这种镇静剂早已在神经纤维培养中开展了测试。

目前，威尔兹在MDC的实验室与丹麦南安普敦私立大学的神经科学数据分析中心协作，作出贡献开发设计这样一种化疗方法。威尔兹表示：“如果我们顺利开发设计出这样一种药物，筛选ApoE4也许是有意义的。然后我们就可以采取预防措施，避免有遗传安全性的人的黄褐色线粒体受到炎性损伤。但在那之前，我宁愿不知道我有什么ApoE变体。”

原始出处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease Max dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.